近日，我团队在新型多功能AChE/BChE抑制剂IAA-tacrine杂化物的设计和合成研究中取得新进展，研究成果发表在期刊Bioorganic Chemistry (SCI，IF=4.831)上。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2018.10.057

本研究基于AChE与IAA衍生物(1a)的分子对接模式，设计并制备了一系列新的IAA-tacrine杂化双乙酰胆碱酯酶(AChE)/丁酰胆碱酯酶(BChE)抑制剂，IAA衍生物(1a)是通过筛选我们的抗阿尔茨海默病(AD)药物先导化合物库确定的一种AChE抑制剂。酶测定结果显示，5d和5e等杂化体对AChE/BChE表现出强烈的双重体外抑制活性。分子模型研究和动力学分析表明，这些杂化物同时靶向胆碱酯酶(ChE)的催化活性位点和外周阴离子位点。分子动力学模拟和分子力学/泊松-玻尔兹曼表面积(MM-PBSA)计算表明，5e比苗头化合物1a具有更强的结合亲和力，这可能解释了为什么5e对AChE具有更强的抑制作用。此外，还讨论了它们的药代动力学特性及其对小鼠脑神经网络电活动的体外影响。综上所述，化合物5e是值得进一步优化设计的抗阿尔茨海默病的先导化合物。