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科研进展

PRMT5与其SAM位点的小分子抑制剂及分子伴侣蛋白MEP50作用机制研究

时间:2017-12-07 18:54作者:admin点击:

我团队对蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)与其SAM位点的小分子抑制剂进行了研究,同时又对PRMT5的分子伴侣蛋白MEP50相互作用机制进行探究。该研究成果发表在Biochemical and Biophysical Research Communications(SCI,IF=2.468)上,该工作主要由朱孔凯老师完成。

PRMT5是精氨酸甲基转移酶家族中的一员,能够特异性催化组蛋白H4及非组蛋白等众多底物的甲基化。研究表明,PRMT5在白血病、淋巴瘤、乳腺癌等多种人类恶性肿瘤中过表达,是潜在的抗肿瘤靶标。课题组在前期研究中(http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.7b00587)通过虚拟筛选结合药物合成化学的方法发现了首个作用于PRMT5 SAM位点的小分子,但是没能通过结构生物学方法获得该小分子与PRMT5的复合物共晶结构。

本研究是采用分子对接、分子动力学模拟及自由能计算等方法研究了该小分子与PRMT5的作用机制,同时对PRMT5:MEP50(分子伴侣蛋白)的蛋白-蛋白作用界面进行模拟,找到了对两者的相互作用起重要贡献的热点氨基酸残基。这些研究结果能够为靶向PRMT5的小分子抑制剂的发现与设计提供线索,为PPI小分子抑制剂的设计提供思路,同时也为设计突变残基研究提供方向。

论文连接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X17322672?via%3Dihub